不宜久服
六神丸所含成分大多气味芳香，辛散走窜，易耗气伤津。主要成分之一的雄黄是矿物质硫化砷，长期使用有可能发生慢性砷中毒，损害肝脏和肾脏。故不宜久服，以免蓄积中毒，用药剂量也应从严掌握。
毒副作用
六神丸的主要成分之一是蟾酥，蟾酥具有强心作用，过量使用极易造成中毒，会引起心脏传导阻滞，出现心动过缓和心律不齐，甚或引起急性心源性脑缺氧综合征，严重中毒者可休克。而且由于蟾酥有局部麻醉作用，如果用量过大、在口中含化时间过长，有损害软腭局部神经的危险，需引起警惕。六神丸含有蟾酥，其有效成分为蟾毒素等，一次服过量即可引起中毒，故两岁以下的婴儿应慎用，新生儿禁用；个别患者对六神丸可发生过敏反应及过敏性休克，如不及时抢救可危及生命。
过敏反应
六神丸也会引起过敏反应。这与用药剂量无关，而且不论内服、外用均会发生。六神丸过敏反应大多在用药24小时内发生，表现为药疹，其形状不规则，瘙痒难忍；也有的过敏者出现喉头水肿，个别严重者还会出现过敏性休克，需要立即抢救。
