西瓜皮最重要的作用是作为防治疾病的药物，真正体现它“废物不废”的价值。西瓜皮在医籍上还有“西瓜翠”、“西瓜青”、“西瓜翠衣”的称谓。它入药的部分是西瓜的最外表皮，气微味淡，是清热、解暑、止渴、利尿的佳品，常用于对暑热烦渴、小便短少、口舌生疮的治疗。《丹溪心法》中有用西瓜皮烧灰 “治口疮甚者”的记载；《本草汇言》中有用它烧灰塞填牙缝、治牙痛的验案。
用西瓜皮与皮硝混合制成的白色结晶，药物学上叫“西瓜霜”，是口腔科的主要用药。其作用是治疗喉风、喉痹、口疮、牙疳等病症，多研末吹喉外用或冲入汤药中内服。医籍《喉痧症概要》中用于退炎消肿、治咽喉肿痛白腐的“玉钥匙”，《治喉捷要》中用于治白喉的“瓜霜散”，都是以西瓜霜为主药制成的经久不衰的喉科要方。
生活中，“废物不废”的瓜果皮处处可见，如冬瓜皮有治荨麻疹、腰肌劳损、驱蛔虫的作用；黄瓜皮有治腹泻、痢疾和美容的作用；木瓜皮有治脚气、除湿痒的作用；苹果皮有治反胃、多痰的作用；生梨皮有治心火盛、咳痰多的作用；柿子皮有止肿痛、止尿频的作用；香蕉皮有治痔疮、便血的作用；龙眼皮有治头晕、祛邪风的作用；葵花籽皮有治耳鸣的作用等，有些还是重要的中药材。
