视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床上主要表现为严重的视神经炎和急性脊髓炎，具有复发率高、致残性高的特点，患者每一次难以预测的复发都有可能造成严重的神经损伤和残疾累积[1-2]。因此，预防复发、降低疾病发作严重程度是改善NMOSD患者预后的重中之重。
临床上约有70%~80%的NMOSD患者为AQP4 抗体(AQP4-IgG)阳性 [1]。血浆B细胞是AQP4-IgG的主要来源，NMOSD复发时，患者外周血B细胞亚群数量和AQP4-IgG滴度可反映发作的严重程度及预后[3]。因此，耗竭外周血B细胞亚群、降低AQP4-IgG滴度对预防NMOSD复发、改善患者预后至关重要。
伊奈利珠单抗是一款靶向CD19的B细胞耗竭剂，2022年3月经中国国家药品监督管理局批准，用于抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的NMOSD成人患者的治疗，是全球唯一治疗NMOSD的抗CD19单抗药物，其优越的临床疗效与安全性已在大型随机对照III期临床研究(N-MOmentum研究)中得到证实。
2022年10月26日~28日举办的第38届欧洲多发性硬化症治疗和研究协会(ECTRIMS)大会上，公布了N-MOmentum研究的一项事后分析成果。研究者们探究了N-MOmentum研究中受试者外周血B细胞亚群数量和AQP4-IgG滴度的变化与NMOSD发作之间的关系，并对伊奈利珠单抗与NMOSD患者浆母细胞/浆细胞耗竭及AQP4-IgG下降的相关性做出分析[3]。
N-MOmentum研究中，受试者们被随机分配至治疗组和安慰剂组，在第1天和第15天分别注射伊奈利珠单抗300mg和安慰剂(随机对照期)，随后每6个月注射一次(开放期)，观察两年。每次随访时，抽取外周血，测定CD20+B细胞和CD27+记忆B细胞的绝对计数、浆细胞基因表达量和AQP4-IgG滴度。研究结果显示，安慰剂组的CD20+B细胞和CD27+记忆B细胞在复发时相比前次就诊时显著增加(p<0.05)，前次就诊时的浆细胞基因表达量相比基线也有明显增加(p<0.01)。在发作期间，20%(4/20)的患者CD20+B细胞、16%(3/19)的患者记忆B细胞和57%(12/21)的患者浆细胞表达量相比基线增加2倍以上。
相比安慰剂，伊奈利珠单抗显示出快速而持久的浆细胞耗竭作用(图 1A)。伊奈利珠单抗组发作时和前次就诊时的浆细胞特征基因表达量自基线的中位倍数变化值分别为0.041(0.017-0.11)和0.048(0.034-0.082)(图 1B)。图 1.(A)随机对照期伊奈利珠单抗组和安慰剂组受试者浆细胞特征基因表达情况;(B)随机对照期+开放标签期伊奈利珠单抗组浆细胞特征基因水平较基线变化情况。
伊奈利珠单抗组所有B细胞亚群数量均显著降低，且发作时的任何B细胞亚群相比前次就诊时均无明显升高。至随机对照期结束，安慰剂组和伊奈利珠单抗组AQP4-IgG下降⩾2倍的患者比例分别为18%和37%(P=0.014)，下降⩾8倍的患者比例分别为0%和11%(P=0.008)(图 2A)。图 2. (A)安慰剂组(n=50)和伊奈利珠单抗组(n=159)AQP4-IgG滴度降低≥2倍，≥4倍以及≥8倍的受试者占比;(B)AQP4-IgG滴度降低≥2倍三分位数分层，各分层受试者占比;(C)受试者基线AQP4-IgG滴度情况细分。
研究表明，NMOSD发作时B细胞亚群水平升高主要出现在安慰剂组，而非伊奈利珠单抗组，尤其是浆细胞亚群，且部分患者在接受伊奈利珠单抗治疗后出现AQP4-IgG滴度下降，提示伊奈利珠单抗与浆母细胞/浆细胞耗竭及AQP4-IgG下降具有相关性。
N-MOmentum研究为伊奈利珠单抗在国内外的获批上市及临床应用奠定了坚实基础，该事后分析结果揭示了伊奈利珠单抗的显著疗效可能与耗竭浆细胞及降低AQP4-IgG滴度有关，这为伊奈利珠单抗在NMOSD治疗中的优势提供了新证据。期待未来有更多的伊奈利珠单抗研究成果，以改善NMOSD这一罕见病患者群体的疾病管理和生存质量。
参考文献
1. 中国免疫学会神经免疫分会, 黄德晖, 吴卫平,等. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.
2. Huang, W., J. ZhangBao, et al., Neuromyelitis optica spectrum disorder in China: Quality of life and medical care experience. Mult Scler Relat Disord, 2020. 46: p. 102542.
3. S.J.Pittock, et al. Association of B cell subsets and aquaporin-4 antibody titers with disease activity in participants in the N-MOmentum trial receiving inebilizumab treatment. Multiple Sclerosis Journal 2022; 28:(3S):137-8
